Angel Alonso
INTRODUCCION.
En el último lustro, la EAACI (European Academy of Allergy & Clinical Immunology),
analizó la nomenclatura del fenómeno alérgico distinguiendo la alergia-atópica
(IgE-dependiente o hipersensibilidad del tipo I de Gell & Coombs) y la alergia-no atópica
no vinculada con una inmunoglobulina en particular ni tampoco con un mecanismo
biomolecular o celular puntualmente descripto y relacionado con una serie de hallazgos
inflamatorios que producen el cuadro clínico del paciente. Por ello, pareció de interés
analizar todos los factores que están involucrados en el paciente atópico y en el no-
atópico más allá de los clásicamente aceptados. (1-2-3-4-5-6).
Numerosa información documentó las conexiones neuroinmunes. Esta intercomunicación
bidireccional (“daily cross-talk”) se desarrolla por las hormonas , las señales paracrinas y
el contacto directo entre las fibras nerviosas y las células inmunes. (7-8-9-10-11).
Las pruebas de esta neurotransmisión provienen de los estudios de la inervación
post-ganglionar noradrenérgica (NA) de los órganos linfáticos secundarios.
Se demostró : 1): la presencia de fibras nerviosas de NA en órganos linfáticos primarios y
secundarios; 2): la liberación de norepinefrina (NE) para la interacción con los
adrenoceptores en las células blanco; 3): adrenoceptores en LB, LT, macrófagos y
granulocitos, y, 4): el papel de la NE modulando las respuestas inmunes. (12-13).
Los neuropéptidos inducen cambios en las funciones inmunes y la inervación
peptidérgica de los órganos linfáticos fue demostrada. Receptores para el VIP (péptido
intestinal vasoactivo) se detectaron en los monocitos y LT humanos y en los LB y LT
murinos. En todos una protein-kinasa dependiente del AMPc resultó activada.
El VIP ( 28 aminoácidos) es un miembro de la familia del liberador hormonal de la
secretina-glucagón-corticotrofina con localización en el sistema nervioso central, periférico
y entérico. Las terminaciones que lo liberan están presentes en tejidos de los mamíferos y
en contacto con las células neuronales, epiteliales, endocrinas, vasculares, musculares e
inmunes, que sugiere un papel trascendente en la fisiopatología de los sistemas
neuroendocrinos e inmune. El gene humano para el prepro-VIP que se codifica como
precursor para el VIP y para el PHM o el péptido de 27-amino-histidina-metionina consiste
en 9000 pares de bases distribuidas en 7 exones del cromosoma 6p21→6qter y es
sometido a regulación transcripcional por el AMPc. Inhibe la proliferación mitogénica de
los LT, la actividad de las NKC (células asesinas naturales), modifica la síntesis de
anticuerpos e influye sobre la migración de los LT al GALT o tejido linfoideo
asociado al intestino y a los ganglios linfáticos mesentéricos. Juega un papel en la
vasodilatación que acompaña a los procesos inflamatorios, especialmente los del tipo I de Gell & Coombs. (14-15-16-17-18-19).
Los receptores para la substancia P (SP) se detectan en los linfocitos murinos y humanos, en los mastocitos de la rata y en los macrófagos de los cobayos. La SP activa al fosfatidil-inositol, a la proteín-kinasa-C y a la movilización del calcio. Los receptores de los LT para la SP son diferentes de aquellos de los mastocitos por su porción carboxilo-
terminal mientras que la porción aminoácido-terminal es la necesaria para activar a los
receptores mastocitarios. La SP estimula la mitogénesis de los LT y la liberación de los
mediadores químicos de los mastocitos y basófilos aumentando la vasodilatación local que
se previene por la neurotensina (NT) y la somatostatina (SOM). Los receptores de ésta se detectan en los monocitos, LT, LB y basófilos humanos. La SOM inhibe la proliferación mitogénica de los LT humanos y de los esplenocitos de la
rata, la quimiotaxis de los granulocitos y monocitos, la fagocitosis de los neutrófilos y la
liberación de histamina y de los leucotrienos desde los mastocitos y los basófilos.
Los receptores para los neuropéptidos-opioides (NPO) se dividen en 2 clases, según se
unan a la morfina y a la naloxona (μ y δ) y aquellos que no lo hacen -llamados atípicos-
(α, β y γ). Los primeros se hallan en los granulocitos, monocitos y plaquetas humanos
mientras que los atípicos se detectan en los linfocitos humanos y en las células del timoma.
Los NPO alteran la producción de anticuerpos, la mitogénesis de LT , la expresión de los receptores CD21 y CD25, la producción de IFN-γ, la citotoxicidad de los LTCD8+ y las funciones fagocíticas. (20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30).
HISTOFISIOLOGIA DE LA INERVACION DE LOS ORGANOS LINFOIDEOS.
La inmuno-histoquímica reveló la presencia de NPO en los órganos linfáticos primarios
y secundarios . La SP, el VIP, el neuropéptido Y (NPY), la SOM, las encefalinas
(ENK), las endorfinas (END), la colecistoquinina (CCK), la vasopresina, el péptido
relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP) y el polipéptido pancreático se
destacan entre los hallazgos. Al igual que la inervación simpática , fibras peptidérgicas
están presentes a lo largo de la vascularización de los parénquimas. El factor de
crecimiento neural (NGF) está en el sistema nervioso central y periférico y actúa en el desarrollo y el mantenimiento de las neuronas sensoriales y simpáticas y de las neuronas colinérgicas de los núcleos basales. Las respuestas neuronales al NGF se inician a través de su receptor específico de membrana (NGFR). Es una citoquina inmuno-estimulatoria que incrementa a otros factores autocrinos y paracrinos. Sus valores están elevados en la inflamación aguda y crónica y de respuesta inmune activa. Un papel para el NGF en las interacciones psicoinmunes se ha detectado en los eventos estresantes donde sus valores se incrementan en la sangre y en los tejidos con desgranulación mastocitaria masiva. (31-32-33-34-35-36-37-38-39-40).
Timo y médula ósea: el primero es el más estudiado dado que la médula ósea presenta
dificultades para identificar con precisión el o los péptidos activos in situ por métodos
inmuno-citoquímicos aunque aquellos estén vinculados estrechamente con los vasos
sanguíneos. En el timo humano, fibras nerviosas liberadoras de TH (tirosina hidroxilasa),
DBH ( dopamina β-hidroxilasa), NPY , SP, neuroquininas A y B, CGRP, VIP y NA
fueron halladas siendo la última la más abundante. El NPY se localiza junto a las fibras de
NE que entran al timo por la cápsula o con las arteriolas superficiales. Las fibras de SP ,
CGRP y de VIP se ubican cerca de los mastocitos. (41-42-43-44-45).
Bazo. El NPY, la met-ENK, la CCK , la neurotensin (NT), la SP y el VIP se ubican a
lo largo de la arteria central de la pulpa blanca y de sus pequeñas arteriolas. Fibras con la
TH y el NPY se distribuyen por la cápsula, sus trabéculas y venas tanto de la pulpa
blanca como de la roja. (46-47-48-49-50).
Ganglios linfáticos. Fibras nerviosas de NPY, VIP, SP, CGRP, dinorfina A y CCK se
hallaron en varias especies de mamíferos. En los humanos, el NPY y el VIP se relacionan
con los vasos mientras que la SP y el CGRP se hallan en el hilio, la cápsula, la unión
córticomedular y las regiones interfoliculares en contacto con los linfocitos. (51-52-53).
GALT. La presencia de SP, SOM, VIP y CGRP está documentada aunque en el
BALT es más dudosa, pero no descartada considerando el papel de la SP en la infección
por el virus respiratorio sincicial. La SP y el CGRP están relacionados con los mastocitos
en la mucosa yeyunal. (54-55-56-57-58-59-60).
MECANISMOS.
Los transmisores colocalizados en una misma terminal nerviosa y la liberación de neurotransmisores en un microambiente donde citoquinas y hormonas están presentes
permiten un “diálogo” con respecto a los diversos receptores celulares. Los mecanismos serían : 1): unión físicoquimica de 2 neurotransmisores; 2): competición por el mismo sitio de unión como se vio para la SP y la NT en la inflamación local; 3): la unión de un neurotransmisor a su receptor específico alterando las señales generadas por la unión de otro neurotransmisor; 4): verdaderos efectos neuromoduladores (CGRP y NPY pueden ejercer sus efectos sobre SP y NE respectivamente), y, 5): la modulación presináptica de la liberación de un neurotransmisor por otro neurotransmisor. Se asume que la influencia de los neuropéptidos sobre las células inflamatorias in vivo sería progresiva, simple o única en un principio, y luego compleja o en combinación. El NPY está involucrado en el estrés como un “ansiolítico” neuromodulador y como un nervio simpático y un vasoconstrictor derivado de las plaquetas. Se comporta como mitógeno vascular por la vía de los receptores Y1/Y5 y es angiogénico por la via Y2/Y5 con hipertrofia de la media y neoformación de la íntima. El NPY exógeno (dipeptidil peptidasa IV = DPPIV que es un agonista selectivo de los Y2/Y5) y el estrés crónico incrementan estos efectos y ocluyen vasos con lesiones simil-ateroescleróticas con trombos y macrófagos cargados de lípidos. (61-62-63-64-65-66).
Los antagonistas de Y1 bloquean el estrés inducido por la vasoconstricción y las
oclusiones post- angioplastía y serían terapéuticos en el angor pectoris y en las
reestenosis ateroescleróticas. Además, la isquemia tisular activa a las neuronas y a la
angiogénesis y arteriogénesis. Los agonistas del NPY-Y2-DPPIV son útiles para la
revascularización isquémica y la cicatrización de las heridas mientras que los antagonistas
son benéficos en las retinopatías, tumores y obesidad. El estrés está subvalorado en estas
condiciones clínicas como un factor de riesgo y los fármacos que se basen en las acciones
del NPY pueden ofrecer adelantos. (67-68).
PAPEL DEL VIP EN LA INMUNIDAD Y EN LA HIPERSENSIBILIDAD.
El VIP afecta a los LB y LT en su distribución regional, el tránsito linfocitario, su acantonamiento y su reciclamiento. Facilita la transmisión de señales desde los mastocitos, basófilos y eosinófilos hacia los linfocitos. En la hipersensibilidad del tipo I y en la inflamación aguda, el VIP actúa como broncodilatador y vasodilatador incrementando la permeabilidad vascular y estimulando a las células epiteliales y a las células glandulares en su producción y secreción de mucus. Carece de las actividades de la SP y de la SOM sobre los mastocitos, basófilos y otros granulocitos. El VIP aumenta la síntesis de la IgA en el bazo y en los linfáticos mesentéricos y de la IgM en las placas de Peyer, pero asimismo, inhibe la producción de la IgA en dichas placas no exhibiendo ningún efecto sobre la síntesis de la IgM y de la IgG en el resto de los órganos linfáticos. Además inhibe la proliferación de los LTCD4+ , suprime la síntesis de IL-2 y de IFN-γ al igual que la actividad de las NKC. (69-70).
NEUROPEPTIDOS OPIOIDES. (NPO).
Actúan sobre las células inmunes a través de receptores específicos o no. Ejercen efectos
sobre los LT, LB, NKC, granulocitos (PMN), monocitos, macrófagos (M∅) y mastocitos.
Los LT son estimulados por la (Met) ENK, la (Leu) ENK, la β-END y la dinorfina,
induciendo la formación de rosetas espontáneas, la citólisis antígeno-especifica ,
proliferación con la PHA, la actividad supresora y la síntesis de las citoquinas. Los LB y
las NKC son estimuladas por la (Met) ENK, la (Leu) ENK, las α,β y γ ENDs
incrementando la citotoxicidad natural de las últimas, la producción de IFN y la respuesta
antígeno-anticuerpo. Los PMN son estimulados por las (Met) ENK, (Leu) ENK , β–
END y por la dinorfina aumentando la adhesión a las superficies, la quimiotaxis, la
liberación de superóxido , el “estallido” respiratorio , el metabolismo de la lipoxigenasa y la
modulación de la forma celular. Finalmente , los monocitos son estimulados por las (Met) y (Leu) ENKs y la β-END modificando la fagocitosis , los filamentos del citoesqueleto, la quimiotaxis y la expresión de las moléculas del CMH de clase II en la membrana celular. También las células inmunes son capaces de sintetizar algunos NPO.
Experimentalmente, la 2-alkoxil-2-aril-4-alkil-morfolina, un NPO revertido por la
naloxona, inhibe fuertemente la respuesta de anticuerpos al toxoide tetánico, la respuesta de
los LT y LB a mitógenos específicos y la producción de IL-2. Materiales inmunoreactivos
caracterizados como β y γ ENDs y sus receptores fueron hallados en los linfocitos humanos de sangre periférica (“the moving brain”). Estos materiales aumentan con la estimulación por virus, endotoxinas y por el factor liberador de corticotrofina (CRF).
Los LB liberan β-END al ser activados por la IL-1 monocitaria. PreproENK mRNA que
aparece en los macrófagos y en los mastocitos también fue descripto en varias células
tumorales de orígenes ectodérmico, mesodérmico y endodérmico.
Las neuronas peptidérgicas ejercen un efecto en la expresión de las reacciones de
hipersensibilidad retardada. Posiblemente, la liberación de NPO podría regular las
respuestas LT dependientes agudas y tardías ante haptenos y antígenos celulares.
El VIP es un candidato con efectos inhibitorios para ambos tipos de reacciones. (71-72-73-74-75). Regulaciones a manera de “ feedback” que involucren a los NPO como mensajeros dentro del sistema inmune en circuitos autocrinos y paracrinos y entre este sistema y el neuroendocrino (circuitos hormonales) parecen posibles. Como ejemplo, baste el feed-back regulatorio que involucra a citoquinas e induce la liberación de β-END desde la hipófisis con acción sobre inmunocitos y por su C o N-terminal sobre la vitronectina.
EL ESTRÉS AGUDO Y CRONICO EN EL ALERGICO.
La OMS tomando como suyas las palabras de Hans Selye definió al estrés como “toda aquella respuesta inespecífica del organismo ante cualquier presión del exterior”, estableciendo una clara diferencia con la respuesta inmune adaptativa que es fundamentalmente específica. Si un individuo es sometido en forma breve o prolongada a agentes físicos, químicos, biológicos o sociales, intenta adaptarse a dichas demandas en forma paulatina y progresiva. Ante la persistencia de la noxa (o noxas concurrentes) la capacidad de respuesta disminuye debido a la fatiga que se produce en los sistemas vinculados con la adaptación (neuroendocrino, inmunológico y circulatorio) especialmente del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS) cuya importancia es notable en ambas formas de estrés pues se lo relaciona con enfermedades con una base genética poco conocida aún (gastritis y úlcera gastroduodenal, hipertensión arterial e infarto del miocardio, neurosis post-traumática, ansiedad, insomnio, depresión , entre otras). El factor liberador de corticotrofina (CRF) es un neurotransmisor que participa en la activación de los sistemas simpático y serotoninérgico. Su actividad se ejerce por receptores específicos (CRF1 y CRF2) que son antagónicos y que se hallan distribuidos en el sistema límbico, en el hipotálamo y en las células inmunes.
Mc Ewen y Wingfield en 2003 y 2005, introdujeron el concepto de alostasis como una medida del esfuerzo fisiológico acumulativo impuesto al organismo al intentar responder a las exigencias diarias de la adaptación. “Es el precio que paga el organismo para adaptarse”. La alostasis está vinculada con los niveles de cortisol, adrenalina, prolactina , neuropéptidos y citoquinas séricos que se miden por RIA. El estrés crónico activa los núcleos dorsales del rafe y el CRF modifica el sistema serotoninérgico incrementando la funcionalidad del receptor 5HT2A y disminuyendo la actividad del receptor 5HT1A apareciendo la ansiedad y la depresión. Se agrega la hipersecreción de glucocorticoides que desensibiliza a los receptores centrales ante la inhibición del eje HHS y las citoquinas proinflamatorias que acompañan al estrés crónico también estimulan al eje HHS intensificando la respuesta estresante. Bonet en 2003, analizó las respuestas a estresores dentro del concepto de alostasis de Mc Ewen (1998). Así, señaló que el ser humano debe invertir energía y recursos para alcanzar la homeostasis, mantener la estabilidad y adaptarse a las tensiones. Describió 4 tipos de carga alostática : 1) : cuando el estrés produce una respuesta física inmediata, cesando prontamente y recuperando la normalidad sin consecuencias; 2): cuando la respuesta normal se mantiene en el tiempo por la exposición prolongada del estresor, cesa abruptamente y recupera los niveles basales sin otras consecuencias; 3): cuando la respuesta se prolonga demasiado y el organismo debe buscar otros niveles de homeostasis y mantenerse allí sin poder volver a los niveles basales, y, 4): como cronificación del anterior, la aparición de alguna alteración morfológica y funcional orgánica atribuida, razonablemente, al estrés crónico.
Además del papel que juega el CRF , todos los cambios en los sistemas serotoninérgico y
adrenérgico sumados a la activación de los macrófagos de sangre periférica y del sistema
nervioso central liberando citoquinas en el cerebro y en la sangre predisponen a la ansiedad
y a la depresión. Cambios neurodegenerativos del cerebro en la edad provecta en
depresivos crónicos resultan en la activación de la enzima indolaminodioxigenasa (IDO)
que convierte al triptófano a través del metabolismo de las quininas en el neurotóxico ácido
quinolínico. Los glucocorticoides y las catecolaminas inhiben a la IL-12, al TNF-α y al IFN-γ, pero estimulan la síntesis de IL-10, IL-4 y de TGF –β. Así, el estrés induce una activación Th2 que protege al organismo de una sobreactuación de las citoquinas proinflamatorias derivadas de los LTCD4+ Th1. (76-77-78-79-80).
Las hormonas del estrés pueden facilitar la inflamación a través de la actividad de las IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 y TNF-α , la producción de CRF y la síntesis de la SP. Una evaluación del estrés agudo fue llevada a cabo en 100 estudiantes de medicina (19-23 años; 58 varones y 42 mujeres), sanos, atópicos (70) y no atópicos (30), valorando sus inmunoglobulinas, complemento, LTCD4+ y LTCD8+, neutrófilos y monocitos séricos, además de pruebas intradérmicas de lectura inmediata con 3 aeroalergenos ubicuos del hábitat (ácaros Dermatophagoides, Blattaria y Alternaria) y controles negativo y positivo. Idénticos parámetros se repitieron en los mismos estudiantes durante las vacaciones. En los no-atópicos ninguna diferencia pudo advertirse entre ambas situaciones, sus pruebas cutáneas siempre fueron negativas y los valores séricos se hallaron dentro del 5% de significación estadística. En los atópicos pudo observarse un descenso de la IgE sérica total hasta de un 15% del valor basal, con pruebas positivas inmodificables. Se descartó la influencia ambiental (polinosis) y la ingesta de medicamentos que pudieran inducir el cambio. Se supone que neuropéptidos en el estrés agudo de los atópicos podrían estimular a LB-IgE+→plasmocitos para una activa síntesis de la IgE. Autores argentinos indujeron en ratones un estrés crónico y probaron la reducción linfocitaria del Ca2+, la disminución de la proteinkinasa-C, la activación del NF-κB e incremento del inhibidor del AMPc en el metabolismo de la proteinkinasa A comparados con ratones no estresados. (81-82-83-84-85). Ello justificaría la menor citotoxicidad de los LTCD8+ humanos en el estrés crónico. La convivencia con familiares enfermos crónicos y con evidente dolor moral reveló caída en la citotoxicidad de los LTCD8+ y de las citoquinas Th1. Adolescentes con asma bronquial con elevados niveles de citoquinas Th2, valor normal de IFN-γ y bajo nivel de cortisol matinal se asociaban a importante estrés con pobre autoestima. Productos del sistema inmune ejercen poderosos efectos sobre el HHS y la astroglia, que por su similitud con las células epiteliales tímicas, elaboran péptidos, neurotransmisores, hormonas y citoquinas que son reguladores autocrinos/paracrinos. El timo, la quimioquina TARC, la citoquina tímica TSLP del estroma linfopoyético y la quimioquina CTACK son las responsables del tránsito de LTCD4-Th2 en la piel alérgica y son marcadores del estrés cutáneo. (86-87-88-89-90).
MASTOCITOS.
Son células conectivas receptoras/secretoras de monoaminas y fueron incluídas como
“paraneuronas” (Fujita, 1977 y Kitamura 1979). Se asocian con las fibras nerviosas en los
tejidos normales y con las células de Schwann. En los urodeles (Triturus pyrrogaster)
poseen dendritas, que son abundantes en el sistema nervioso central humano cerca
de los capilares, las meninges y los ventrículos, donde se detectan ambos tipos de
mastocitos (Tc y MTc) con muchos gránulos unidos a los sacos membranosos del Golgi.
Se admite su origen mesenquimático a partir de la célula stem o hemocitoblasto o célula
reticular primitiva (CD34+) siendo su factor de crecimiento (SCF) o factor stem-cell
producido por fibroblastos y células endoteliales. El kit-ligando o factor steel es el receptor
para el SCF y es una tirosina-kinasa c-kit (CD117) que lo expresa durante toda su vida a
diferencia del basófilo que lo pierde al diferenciarse. La circulación y acumulación de
mastocitos depende de su interacción con el endotelio por moléculas de adhesión (integrina
α4β7, la adresina MadCAM-1, la VCAM-1 y receptores de la familia del supergene de las
inmunoglobulinas). La serotonina es quimiotáctica para los mastocitos lo que refuerza el
empleo de fármacos antiserotonínicos (ciproheptadina). Nobleza obliga recordar los
trabajos pioneros de la década de 1970 de Pedro A. Colombi (1909-1975) y Angel Alonso,
con difenilhidramina, ciproheptadina, el maleato de methylpiperidylidene-thioxantene
(HS592) y el “antamínico” clemastine (BP400) como inhibidores de histamina, serotonina,
bradiquinina y SRS-A o leucotrienes. Está demostrada la acción de la IL-3, el RANTES, la
MCP-1, las C-X-C, el PF-4, la laminina, la vitronectina y la fibronectina sobre los
mastocitos. Participan en la inmunidad innata pues pueden fagocitar bacterias (Salmonella
typhi) estimulados por el LPS a través de receptores Toll, activan el complemento por la vía
alterna, e incorporan virus y parásitos que quedan a merced de sus proteasas, prostanoides,
citoquinas y catelicidinas líticas para Gram-positivos y negativos. También deterioran
toxinas de los venenos de Hymenópteros y de ofidios. Activan la síntesis de colágeno y
contribuyen a la tolerancia de los aloinjertos. En la inmunidad adquirida, están asociados
con los LTCD4-Th2, sus citoquinas y la IgE. Son muy sensibles al NGF que es importante
en el estrés humano. El nivel sérico del NGF está aumentado en la queratoconjuntivitis
vernal, en el asma bronquial y en la urticaria aguda. Se correlaciona con el infiltrado celular
de mastocitos, eosinófilos y linfocitos, y, también con alteraciones psicológicas como la
ansiedad, la agresividad, el alcoholismo y la abstinencia a drogas. El NGF desgranula
violentamente al mastocito, aumenta su supervivencia y estimula su proliferación y síntesis
en un feed-back positivo para ejercer efectos más distantes sobre los LB de memoria y otras
células hematopoyéticas. Los valores del NGF descienden en el estrés crónico pues se
sintetizan auto-anticuerpos que lo anulan por un mecanismo desconocido. Similares efectos se constataron con la SP, lo que refuerza el efecto de los neuropéptidos sobre los
mastocitos sin mediar un anticuerpo específico lo cual explicaría las desgranulaciones explosivas ante agentes “inespecíficos” (cuadros anafilactoideos por medios de contraste yodado, ciertos fármacos, aditivos alimentarios, algunos cosméticos y elementos industriales). Se podría señalar que el estrés agudo jugaría un papel destacado en la inmunidad innata mientras que el crónico no, y, por el contrario, en la inmunidad adquirida sería preponderante el estrés crónico y no el agudo. Quizás el tiempo necesario para producir cambios bioquímicos sea la clave para el diferente impacto del estrés sobre el sistema inmune. Así, el estrés agudo empeora el estado atópico, en especial, el respiratorio,
mientras que el estrés crónico lo haría sobre el respiratorio y el dermatológico, por la
actividad sostenida de numerosos NPO sobre los mastocitos y otras células.
De ahí la preferencia de fármacos con acción central que minimizan a los NPO mientras
que los que no la tienen inhiben sólo a IL-4, IL-6, IL-8 , IL-13 y P-selectina y no a los
NPO. (91-92-93).
Los colosos del alma, la ansiedad y la angustia, juegan un papel destacado en las
enfermedades y en la situación anímica del paciente enfermo, que, incrementan la
sintomatología y distorsionan aspectos semiológicos de la valoración clínica.
Ya Freud, Binder y Cannon, entre otros, señalaron la importancia del simpático y
parasimpático en la angustia y su repercusión en las enfermedades. En cada paciente hay un
drama físico y psíquico por eso la palabra del médico es un fármaco más no valorizado en
esta época. La moderna neurolingüistica ilustra al respecto (Chomsky,2005). El ingenioso español Francisco de Quevedo y Villegas (1580-1645) dijo “Las palabras son como las
monedas, que una vale por muchas y muchas no valen por una”.
Los médicos de cuidados intensivos sufren el “burn-out” (estrés crónico) provocado por la
constante exposición al sufrimiento y a la muerte en un ambiente de crisis permanente. Este
síndrome se caracteriza por una depresión creciente, aislamiento progresivo, hostilidad,
despersonalización e ideas de abandono con alteraciones de los NPO y de las funciones
linfocitarias. (94-95-96).
Los hallazgos más concretos son : 1): la interconexión entre el sistema inmune y el
nervioso es indudable en un diario diálogo (“cross-talk”) que define mecanismos de
supervivencia y de adaptación a las conflictivas situaciones que nos plantea el mundo
exterior ; 2): el estrés agudo perturba la respuesta inmune innata y no la adquirida que
requiere tiempo para que se induzcan cambios bioquímicos, pero el atópico lo sufre
inmediatamente dado que el mastocito es el blanco de presiones de anticuerpos, citoquinas
y péptidos; 3): el estrés crónico genera cambios inmunológicos con caída de la
citotoxicidad de los LTCD8+ y de las NKC y de las inmunoglobulinas según algunos (no compartimos este último hecho) mientras que el atópico lo sufre intensamente por la sostenida acción de anticuerpos, citoquinas, quimioquinas y neuropéptidos como se demostró en el eccema atópico; 4): la relación entre estos sistemas y el comienzo de
muchas enfermedades está vinculado con : a): predisposición genética, que se
revelará al conocerse detalladamente las conclusiones del Genoma Humano (proyecto
ENCODE) y se valore adecuadamente ese concepto de ADN “basura” que, en realidad,
serían “interruptores” genéticos con control sobre células, tejidos y órganos poseedores de
importantes funciones biológicas ; b): factores del hábitat o ambientales : polutantes,
ingesta alimentaria inadecuada, alcoholismo, consumo de cigarrillos de cualquier origen,
disturbios en el sueño, con pocas horas, por distracciones banales y abuso televisivo,
perturbando la liberación de hormonas y neuropéptidos de importancia biológica, empleo
de psicofármacos y psicotrópicos ad- libitum, radiofrecuencia con el juguete irrelevante del
teléfono celular, ciudades ruidosas que alteran los ritmos biológicos y descargan péptidos
adrenérgicos, no adrenérgicos y NPO, y, c): el comportamiento humano, con personas
que viven permanentemente en estado de ansiedad sin motivo racional que lo justifique. La
sensación de vivir en estado de culpa con o sin depresión leve o moderada es casi una
constante que, generalmente, está motivada por hechos banales de la vida cotidiana. No hay
que banalizar ni dramatizar todo pues se genera una calidad de vida muy penosa. El temor,
la inseguridad, la rabia, la falta de principios éticos y morales, la ausencia de normas
religiosas, el incumplimiento de las normas legales establecidas, el egoísmo, la carencia de
solidaridad, la promiscuidad sexual (el HIV sigue matando 8000 seres/día y la sífilis se
incrementó un 200%) conducen a un continuo disbalance en la liberación de péptidos
endógenos que afectan a diversos órganos y a las células inmunocompetentes.
La antropología alerta ante el “envenenamiento social” de la vida cotidiana y sus posibles
consecuencias psicofísicas.
Correspondería recordar al Premio Nobel de 1904, el fisiólogo Ivan Petrovich Pavlov
(1849-1936), cuando en la Sorbona decía en 1925 “El fenómeno central en la actividad de
los hemisferios, alrededor del cual gira todo nuestro material experimental, es el que he
denominado reflejo condicionado. La idea del reflejo, en fisiología, un regalo de la
genialidad de Descartes, es por cierto una idea puramente científico-natural. El
incondicionado es más profundo y hace a la constitución o instintos del individuo (p. ejem.
el alimenticio)”.
Así, ahora teorizando modernamente, un evento estresante podría desencadenar a un
determinado grupo de péptidos, el que podría repetirse idénticamente cada vez que un
estímulo semejante –real o imaginario- tuviera lugar. Este recordatorio Pavloviano
permitiría explicar los efectos crónicos de algunas situaciones y el desencadenamiento de
ciertas enfermedades. De ahí la utilidad de las terapias que hacen reflexionar al paciente
acerca de su rumiación emocional pues tratan de desarmar un “reflejo condicionado”
(Schwartz, 2005, con auto-entrenamiento psicológico o conductal o “emotional training or
self-made neuroplasticity”). Los modernos hallazgos de Giacomo Rizzolatti, Leonardo
Fogassi y Vittorio Gallese en la Universidad de Parma (Italia) con monos macacos
introducen interesantes aspectos del funcionalismo neuronal que podrían avalar nuestras
especulaciones sobre lo descripto más arriba. Estos autores bautizaron a estas neuronas
como especulares o en espejo al valorar que el mono realizaba una acción determinada al
observar como la hacía otro de su especie (fenómeno imitativo). Las hallaron en la
circunvolución frontal inferior y en el lóbulo parietal en primates, luego en aves y por fin
en el hombre. Algunos investigadores sostienen que el sistema espejo al imitar las acciones
observadas enriquecerían las habilidades de la mente y del lenguaje mientras que otros
alertan que sus disfunciones podrían ser la causa de desórdenes cognitivos como el autismo.
Las neuronas espejo intervienen en la comprensión del comportamiento de otros
individuos. Si se activa cuando el mono rompe un trozo de papel se activa también cuando
el mono ve a una persona rompiendo un papel u oye un papel rompiéndose SIN ver la
imagen. Esto lleva a conceptualizar que las neuronas espejo codifican conceptos abstractos
de acciones como “romper papel”, ya lo realice un mono o una persona. Esto permitiría
explicar la liberación de neuropéptidos ante el “recuerdo” o repetición de una situación
originariamente muy traumática para un individuo, al igual que, el escuchar un relato muy
conmovedor y similar al original (reflejo Pavloviano).
Numerosos trabajos en la década de 1970, demostraron que lesiones o estimulaciones de
núcleos cerebrales inducían cambios en la respuesta inmune a varios patógenos. Polak en
1977 describió el “segundo cerebro” al detectar péptidos neurales en el antro pilórico e
intestino delgado. Durante la respuesta al estrés, la síntesis de proteínas se modifica
transitoriamente y se acumulan los “gránulos del estrés”. Se estudian proteínas como la
Staufen-1 (que se autorregula con los gránulos), la deína-1, un adaptador de la deína y 2
subunidades de kinesina, que intervienen en la agregación y dispersión de los
gránulos a través del citoesqueleto celular. (97-98-99-100).
La inmunoterapia con aeroalérgenos induce en algunos pacientes una somnolencia tardía
que podría interpretarse como una reacción retardada a la inoculación del antígeno. Es muy
difícil de probar experimentalmente, y, muchos autores la señalan anecdóticamente. Este
hecho podría demostrar la interrelación entre la activación de las células dendríticas, los
Rc-T CD4-Th2/Th1 por el antígeno, la liberación de citoquinas y su efecto sobre las
neuronas del sistema límbico.
Los LT-Th17 reducen su actividad citotóxica en presencia de la naloxona lo cual es un
ejemplo más de la relación entre péptidos neuronales y células inmunes. Para algunos
autores, la oración (independientemente del credo religioso) induciría un estado de
“meditación” modificador del patrón de NPO y de citoquinas circulantes. Estas
experiencias necesitan de mayor análisis por lo difícil de valorar instrumentalmente. (101-
102-103-104-105).
Ante los avances de las neurociencias para preservar las funciones cerebrales y evitar el
deterioro neuronal, parecería prudente establecer un “calendario de vacunaciones” en la
edad provecta, que además de brindar protección ante patógenos potenciales, induciría a
través de la cadena IL-12→ IL-1→ IL-6 → TNF-α → LTCD4-Th1 → LTCD4-Th2 →
IL-2 → IL-3 → IL-4 → IL-5 → IL-10 → IL-17 → TGF-β, una liberación de NPO y la
constitución de nuevos circuitos interneuronales aptos para el desarrollo de nuevas
actividades creativas y motivaciones vitales no valoradas suficientemente en la edad mayor.
Nuevas líneas de investigación que involucran al timo, aparentemente atrófico e
involucionado, pero cuyas células epiteliales responden a estímulos inmunológicos
experimentales rehabilitando funciones supuestamente perimidas y su relación con los
astrocitos permiten imaginar un horizonte donde la psiconeuroalergia deje de ser una
especulación para convertirse en un proyecto de investigación de inusitada importancia
pues se desconoce con exactitud si los fenómenos bioquímicos descriptos en los seres
humanos que involucran a numerosos neuropéptidos e interaccionan con las células
inflamatorias, son los mismos cuali y cuantitativamente en los sujetos atópicos que en los
no-atópicos, al igual que sus receptores, sus vías de señalización y sus modificaciones (de
existir) con los tratamientos tanto farmacológicos como inmunoterápicos. Los anticuerpos
IgG-específicos inducidos contra los aeroalérgenos del hábitat bloquean al antígeno en su
interacción con la IgE circulante por competición de avidez/afinidad y con los RFcε I y II
sin poseer otra actividad demostrada. El efecto sobre las poblaciones LTCD4-Th2/Th1/T-
reg y sus citoquinas podría ser más universal que la disminución de los aspectos
inflamatorios y clínicos de los atópicos, y, por lo expuesto más arriba, podrían modificar
aspectos fisiopatológicos de una condición poligénica tan frecuente y tan agobiante física y
psicológicamente. (106-107-108-109-110-111-112-113).
También la relación de las células dendríticas con los mastocitos y los neutrófilos
generadores de una nueva forma de muerte celular llamada netosis por la formación de los
NETs (“neutrophil extracellular traps”) posibilitarán comprender porque en ausencia de
una IgE específica el mastocito puede desgranularse e inducir clínicamente un cuadro
pseudoanafiláctico.
La dopamina es un transmisor del tipo catecolamina de vertebrados e invertebrados del área
tegmental media, de la sustancia negra pars compacta y del núcleo arqueado del
hipotálamo, que inhibe la secreción de prolactina e incide en la conducta, motivaciones,
sueño, humor y psicosis, con poca relación con el sistema inmune aunque en el ratón las
neuronas dopaminérgicas derivan de las stem-cells embrionarias al igual que el mastocito.
(114-115-116-117-118-119-120).
La prevención es la piedra fundamental de nuestro quehacer médico y para sobrevivir al
estrés diario sugerimos al lector, PAZ en la mente, FE en el corazón y TRABAJO en las
manos.-
El autor es presidente de la Sociedad Científica Argentina. Profesor Emérito de la UBA. Académico Titular de la Academia Nacional de Ciencias de Buenos Aires. Director de la revista ANALES, de la Sociedad Científica Argentina, la entidad de ciencias más antigua del país.
El autor es presidente de la Sociedad Científica Argentina. Profesor Emérito de la UBA. Académico Titular de la Academia Nacional de Ciencias de Buenos Aires. Director de la revista ANALES, de la Sociedad Científica Argentina, la entidad de ciencias más antigua del país.
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